南方科技大学第一附属医院聂晓伟研究员团队与南方科技大学医学院药理学系卞劲松教授团队近日在心血管领域学术期刊Circulation Research发表题为“o⁸G site-specifically modified tRF-1-AspGTC: a novel therapeutic target and biomarker for pulmonary hypertension”的研究论文，揭示了o⁸G位点特异性修饰的tRF-1-AspGTC很可能成为肺动脉高压新的治疗靶点与血液生物标志物。

      肺动脉高压（PH）被称为“心血管疾病中的癌症”，因其危害性大、预后差和高死亡率而备受关注。PH的主要病理特征是不可逆的肺血管重构，揭示其发病机制并发掘新的治疗靶点一直是该领域亟待解决的难点问题。tRNA或其前体衍生的小RNA（tsRNA）是一类特殊的非编码小RNA，它在基因表达的转录和翻译水平扮演着重要的调控角色，并在多种疾病中具有重要的生物学功能。近期研究表明，RNA中鸟嘌呤（G）可被ROS氧化产生8-氧鸟嘌呤（o⁸G），这种氧化修饰将原本的G-C配对变为o⁸G-A配对，从而使RNA靶向新的下游基因。基于以上的生理机制，研究人员在PH发生过程中，首次观察到tsRNA发生了o⁸G修饰，并着重探讨了o⁸G位点特异性修饰的tRF-1-AspGTC在肺高压血管重构中的生物学作用和分子机制。 

基于以上发现，研究人员通过高通量表观转录组芯片发现，在PH患者肺组织中，观察发现o⁸G修饰的tsRNA存在表达失调的现象，特别是o⁸G修饰的tRF-1-AspGTC上调最为显著，并且在其种子区域的第5位G上存在o⁸G（5o⁸G）修饰。进一步研究表明，5o⁸G tRF-1-AspGTC可以重新靶向WNT5A及CASP3的mRNA，抑制其表达能显著逆转低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的过度增殖及凋亡抵抗现象。此后，研究人员在PH病患血清中发现tRF-1-AspGTC存在5o⁸G修饰和未修饰的两种形式，其表达水平均较正常情况下显著升高。值得注意的是，5o⁸G 修饰的表达水平升高程度尤为显著，与PH病人的平均肺动脉压（mPAP）和收缩期肺动脉压（sPAP）呈显著正相关。因此，5o⁸G tRF-1-AspGTC很可能作为诊断PH的血液生物标志物。

此项研究首次证明了5o⁸G修饰的tRF-1-AspGTC在PH中的作用机制。该修饰形式的tRF-1-AspGTC通过重新靶向WNT5A及CASP3的mRNA导致PASMCs增殖及凋亡抵抗，并且通过BMPR2-ROS/5o⁸G tRF-1-AspGTC/WNT5A信号环路进一步加剧了PH的发展。抑制5o⁸G tRF-1-AspGTC可以阻断这一信号环路，为治疗PH提供了一种新的治疗策略。同时，该研究结果也为将5o⁸G tRF-1-AspGTC作为肺动脉高压诊断新的潜在血液生物标志物提供了理论依据。

该研究论文的通讯单位是南方科技大学医学院药理学系，南方科技大学附属第一医院；第一作者张俊庭，共同第一作者李怡盈均为附属医院博士后；通讯作者聂晓伟研究员和卞劲松教授。该研究得到国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金，深圳市优秀科技创新人才培养计划项目、深圳市科技计划项目及中国博士后科学基金的支持。

论文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.324421

通讯员：伍渊  高晓桐  张俊庭 陈汉斌

供稿单位：医学院

主图设计：丘妍

编辑：韩文嘉