近日，我校医学院教授宋学军团队在神经科学顶级期刊《自然: 神经科学》(Nature Neuroscience)上，以“Emergence of consciousness from anesthesia through ubiquitin degradation of KCC2 in the ventral posteromedial nucleus of the thalamus” 为题发表的最新研究阐明了意识消失后重新启动的分子神经机制，揭开了认识意识本质、意识障碍和意识复苏的生物学基础的冰山一角。

丘脑VPM核团中的KCC2泛素化降解调控意识水平并决定意识从麻醉中的主动复苏

意识是人类大脑最重要而又非常神奇的功能。意识是如何形成、如何消失的？意识消失后又是如何恢复的？人类至今对其生物学机制缺乏深刻认识。论文针对大脑在意识消失之后重获复苏的生物学机制，揭示了麻醉意识主动重启的共同机制，也带来了关于大脑的新知识：即麻醉意识恢复过程是一个由大脑内在机制驱动的主动性过程。

该成果还具有明确的临床应用意义。患有意识障碍性疾病的病人，在觉醒过程中所遇到的障碍，可能与本次研究所揭示的分子神经机制存在某种相关性。6月11日至6月16日，宋学军教授及其博士研究生胡江建受邀参加首届聚焦意识、麻醉和进化生物学主题的高登会议（Gordon Research Conference on Consciousness, Anesthesia and Evolutionary Biology, GRC）进行学术交流，并向与会科学家们报告了该研究的最新成果。

探究意识消失分子机制，实现麻药相关领域突破

近年来，对于麻醉药如何诱导意识消失的分子机制、以及神经环路机制的研究，一直是神经科学领域的热点之一，但人们至今仍未研究清楚。“药物代谢会带来意识被动恢复”这一观点受到质疑，也就是说，意识恢复可能是一个主动的、可控制的过程。

过去十几年间，科学家报道了多个与意识恢复有关的神经环路机制。人们通过药理学或转基因技术来激活这些环路，借此加速意识的恢复。但是，这些研究并未触及意识恢复的本质问题。如果意识的恢复不是因为药物排出所产生的单纯被动型过程，那么究竟是什么机制启动和促进了意识的主动复苏？

围绕这一问题，宋学军课题组开展了本次研究。本次成果首次直接论证了如下结论：意识的复苏是一个主动的、可控制的过程。此外，该成果还给出了关于主动复苏的启动脑区及其背后的分子机制。

宋学军团队认为，主动复苏是意识从麻醉中恢复的本质原因以及内在驱动力，而被动恢复则是一种表面现象。与论文一起发表的期刊主编总结指出，该研究揭示了麻醉意识主动复苏的共同机制。研究中，他们首次发现在下丘脑的腹后内侧核（VPM，ventral posteromedial nucleus）中，钾氯共转运体（KCC2）的泛素降解是麻醉后意识复苏的共同分子机制。而且，钾氯共转运体的泛素降解只与意识水平高低有关，与不同药理作用靶点的麻醉药并无关系。

研究中，他们还证实了如下规律：当大脑意识处于最小反应状态时，即处于意识消失和临床上的深度麻醉状态时，大脑开始启动钾氯共转运体泛素降解的程序，进而启动意识的恢复旅程。

不惧艰险迎难而上，挑战“世纪难题”

与大多数神经科学学者不同，宋学军是麻醉医生出身，并长期从事神经科学研究。对于麻醉导致的意识消失及其恢复，他始终保持着长期思考。他说：“一开始我是基于传统认知来对已有知识进行学习和完善，后来发现这种思路根本无法解释诸多基本问题。这次课题我们团队也摸索了十几年，期间经历过几次在是否确定中摇摆的阶段。”

宋学军团队

起初，对于一些初步实验结果，课题组不能给予很好的解释，一直没能迎来实质性进展。2019 年 9 月，团队终于摸索到了钾氯共转运体这个研究切入点，决定对大方向进行调整。由于他们的初衷是想探究麻醉意识恢复的共同神经机制，而非某种单一麻醉药的作用机制。所以，课题组选取了四种不同的全麻药，这些药物作用于不同的药理学靶点，给药方式也不尽相同。

“这直接导致筛选工作量飙升了至少四倍。我们的三位博士研究生，几乎把全部精力都花在了筛选、分析和鉴定上。”宋学军感叹。

确定不同麻醉药在深度麻醉状态下均能引起钾氯共转运体在丘脑和下丘脑的一致性下调之后，他们开始对丘脑和下丘脑各个亚核团进行鉴定，最终确定了 VPM 核团钾氯共转运体降低、与意识行为学反应之间的对应关系。直至此时，研究路线终于被理顺。

其中，关于含缬酪肽蛋白的实验数据，已被他们整理到另一篇论文里。宋学军表示：“我们挑战的是一个世纪难题，Science期刊列举的 125 个科学问题中，第一个是宇宙的组成，第二个就是意识的生物学基础。而这个问题多年来没有重大进展，我的团队不怕困难，对探讨这个问题充满兴趣和干劲。”

师生协作解决困难，齐心为患者谋福音

有时候，实验室的条件并不能完全满足需求。为了更好地完成工作，宋学军团队需要对个别设备仪器进行局部改造或定制。研究中，用来判断动物不同意识水平的简易小设备、以及他们根据双光子显微镜系统自主设计的一套适配显微镜和脑片孵育系统等，都是他们不断调整自我、师生同心解决困难的表现。

宋学军说：“因为实验需要，我们在大众市场上购买了一些比较便宜的小配件，自己改造组装；有了明确的目的和目标，同学们对此也非常有兴趣；有困难就一起想办法解决，要调整自我而不是原地等待。我们会一起组装，借此也能提升师生情谊。”

未来，宋学军团队还将研究麻醉大脑的意识消失、及其复苏分子和神经网路的机制，并将在某些类型的意识障碍患者身上开展临床研究。此外，也将尝试研发相关的化学制剂、以及物理干预技术方法。“期待我们的研究可以尽快实现临床转化，给有关患者带来福音。”宋学军表示。

供稿：医学院

编辑：曾昱雯