2024年9月4日，南方科技大学生命科学学院系统生物学系副教授梁超、研究助理教授伏学坤联合香港浸会大学教授吕爱平等科研团队在Annals of the Rheumatic Diseases杂志上发表题为Generation of cytotoxic aptamers specifically targeting fibroblast-like synoviocytes by CSCT-SELEX for treatment of rheumatoid arthritis的研究论文，该研究开发了一种新型细胞特异性兼杀伤性SELEX（cell-specific and cytotoxic SELEX，CSCT-SELEX）策略，通过该策略筛选出了能够特异性识别RA-FLSs的适配体SAPT8，并鉴定其表面分子靶点为核仁素（NCL）。在机制上，SAPT8通过调节NCL-p53/Bcl-2信号轴选择性的杀伤RA-FLSs。

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种系统性免疫疾病，其特征包括慢性炎症、滑膜组织增生以及对骨骼和软骨结构的破坏。其病因涉及免疫细胞过度活化和大量炎症介质的释放，在过去常用免疫抑制剂药物去阻止RA中免疫反应的过度激活。然而，现在人们普遍认为免疫抑制策略不足以完全阻止RA的进展，因为除了免疫细胞参与外，非免疫细胞在RA的发展中也发挥了关键的作用，特别是成纤维细胞样滑膜细胞(FLSs)。RA-FLSs被激活后表现出肿瘤样表型，并产生许多炎症介质导致滑膜组织增生，进而破坏邻近的骨骼和软骨结构。因此，靶向RA-FLSs是目前基于免疫抑制疗法的潜在替代疗法或补充疗法。但目前开发特异性干预RA-FLSs疗法面临的主要瓶颈是当前对驱动RA-FLSs肿瘤样转变的分子事件了解甚少，且有很少已知的RA-FLSs特异性细胞表面分子靶点。

图1. 通过CSCT-SELEX筛选出特异性靶向RA-FLSs的杀伤性适配体，CSCT-SELEX筛选流程图。

该研究开发的CSCT-SELEX包括CS-SELEX和CT-SELEX模块。通过CS-SELEX模块可以富集到特异性识别RA-FLSs的ssDNA序列，随后启动CT-SELEX模块，筛选促凋亡的适配体。经过CSCT-SELEX筛选后，对富集的ssDNA进行测序，选择富集程度最高的候选适配体进行特征分析。结果发现SAPT4和SAPT8不仅对RA-FLSs具有强的结合能力，并且促进RA-FLSs凋亡。质谱鉴定发现SAPT8的靶点是NCL，NCL在RA-FLSs的激活和肿瘤样转化中起到了关键的作用。该研究进一步表明，SAPT8通过RA-FLSs表面分子靶点NCL进入细胞，随后通过溶酶体途径降解NCL，并调节NCL-p53/Bcl-2信号轴选择性杀伤RA-FLSs，从而显著抑制RA-FLSs的病理活性。

体内实验表明，SAPT8可以缓解抑制关节炎小鼠模型的发病。该研究有望为关节炎的治疗提供新型核酸疗法。

南方科技大学访问学者仇芳和香港浸会大学谢朵丽为该论文的共同第一作者，梁超、伏学坤和吕爱平为该论文的共同通讯作者。南方科技大学为论文第一单位。

文章链接：https://ard.bmj.com/content/early/2024/09/04/ard-2024-225565

供稿：生命科学学院

通讯员：付文卿

主图：丘妍

编辑：任奕霏